일루미나 베리파이(verifi®) 검사

비침습 산전기형아 검사

Verifi test

 

#  일루미나 베리파이 (verifi®) 검사란?

 

산모의 혈액을 이용하여 임신 10주부터 다운증후군(Trisomy 21), 에드워드증후군(Trisomy 18), 파타우증후군(Trisomy 13), 9번 삼염색체증(Trisomy 9), 16번 삼염색체증(Trisomy 16) 및 성염색체 이상(Sex chromosome aneuploidy)을 정확하고 간편하게 확인할 수 있는 비침습적 산전기형아검사 (Non-Invasive Prenatal Test, NIPT)입니다.

 

 

#  기존 산전태아검사의 한계

 

 

양수검사와 융모막검사는 침습적인(invasive) 검사법으로 태아유산(0.5~2%)이나 양수파열의 위험성이 있으며, 생화학적 지표를 이용한 기존의 선별검사 방법(쿼드검사, 인테그레이티드검사)은 비침습적(non-invasive)이기는 하나 임신중기에 검사결과를 받아볼수 있고 정확도가 낮은 한계점이 있습니다.
일루미나 베리파이(verifi®)검사는 산모의 혈액을 이용한 비침습적인 방법으로 다운증우군의 경우 정확도가 99.9%이상으로 매우 정확하고 안전한 검사입니다.

verifitest3

 

FIGURE 2. 다운증후군 선별검사와 검출율 (5% 양성 선별 비율)
출처 ACOG Pracice Bulletin No. 77, january 2007

 

#  검사 원리 및 과정

일루미나 베리파이(Verifi®) 검사는 산모의 혈액 속에 존재하는 미세한 양의 태아 DNA(cell-free DNA, cfDNA)를 분리한 후 대량염기서열분석(Massively parallel sequencing, MPS)과 생물정보학(Bioinfomatics)을 적용하여 태아의 염색체 수적이상(aneuploidy)을 확인합니다.

#  일루미나 베리파이 (verifi®) 검사 – 핵심 기술력의 차이?

일루미나 베리파이(verifi®) 검사 WITH SAFER  타검사법 –  AVAILABLE TARGETED SEQUENCING TESTS
Massively parallel sequencing 방식 SNP-based test 방식
명확하고 정확한 결과보고 혈청선별검사와 유사한 risk score로 보고
낮은 검사 실패율 (0.07%) 높은 검사 실패율 (5~10%이상)
아빠 검체 추가 필요 없음 정확도를 향상시키기 위해 아빠 검체 추가필요

일루미나 베리파이(verifi®) 검사의 장점

· 기존 선별검사와는 달리 임신 10주부터 조기검사가 가능합니다.

· 간단한 채혈만으로 정확한 검사결과를 제공합니다.

· 검사실패율이 0.07%로 타사 대비 가장 낮습니다.

· 특수한 채혈용기를 사용하여 검사 의뢰시 번거로운 혈장분리 과정이 없으며, 상온에서도 검체보관이 가능합니다.

· 빠른시간 안에 결과보고가 가능합니다. (10~14일)

· 단태아와 쌍태아 임신에서 모두 검사가 가능합니다.

· 차별화된 기술력으로 검체 당 2,800만번 이상 DNA를 분석하여(타사 대비 70% 이상의 분석수) 보다 정확한 결과를 보고합니다.

 

* 타사의 DNA 분석수 – Panorama™ 647만번 – Harmony™ 115만번 – MaterniT21™ 1,630만번

* DNA 분석수가 적은 타사의 경우 다음과 같은 문제점이 발생할 수 있습니다.

– 부정확한 검사 결과 / 검체거절 / 재채혈 / 아빠측 검체 추가 요구 / 결과 보고 지연

 

#  검사성능 (Test Performance)

일루미나 베리파이 검사는 다수의 임상 검체에서 결과의 정확성을 검증하였으며 신뢰할 만한 결과를 제공합니다.

 

일루미나 베리파이검사 – 삼염색체 21,18,13번의 산전 검사 성능

염색체 민감도 신뢰구간 특이도 신뢰구간
TRISOMY 21

(다운증후군)

99.9% 98.0 ~ 100.0 99.9% 99.9 ~ 100.0
TRISOMY 18

(에드워드증후군)

98.3% 95.0 ~ 99.9 99.9% 99.9 ~ 100.0
TRISOMY 13

(파타우증후군)

98.1% 95.0 ~ 99.9 99.9% 99.9 ~ 100.0

 

일루미나 베리파이검사 – 성 염색체의 산전 검사 성능

성염색체 분류민감도신뢰구간특이도신뢰구간정확도신뢰구간
XX97.6%94.8 ~ 99.199.2%97.2 ~ 99.999.2%97.2 ~ 99.9
XY99.1%96.9 ~ 99.998.9%96.9 ~ 99.899.0%97.7 ~ 99.7
Monosomy X95.0%75.1 ~ 99.999.0%97.6 ~ 99.7
*XXX/XXY/XYY 드문 경우는 계산 되지 않았습니다.

 

미세결실 패널에 대한 일루미나 베리파이검사 성능

미세결실분류 민감도 신뢰구간 특이도 신뢰구간
DiGeorge syndrome
(디 죠지 증후군)
91.6% 87.50% 99.84% 99.8%
1p36 deletion syndrome
(1번 단완 염색체 결실 증후군)
91.6% 99.84% 99.9%
Prader – Willi / Angelman syndrome
(프레더 윌리 / 엔젤만 증후군)
91.6% 99.84% 99.7%
Cri du chat syndrome
(고양이 울음 증후군)
91.6% 100% 99.84% 99.8%
Wolf – Hirschhorn syndrome
(울프 – 허쉬호른 증후군)
91.6% 100% 99.84% 99.6%

 

#  쌍태아의 위험률 평가

쌍태아 임신에서는 총 cfDNA양은 증가하지만, 개별 태아의 cfDNA양은 단태아보다 적게 존재하므로 보다 정교한 분석기술이 필요합니다.
일루미나 베리파이 검사(verifi®)는 전세계적으로 다수의 쌍태아를 대상으로 양수 핵형분석과 동일한 결과를 확인하였으며, 이는 타사대비 가장 많은 수의 쌍태아를 분석함으로서 검사의 정확성을 한층 높였습니다.

 

 

쌍태아 검체의 핵형과 일루미나 베리파이(verifi®) 검사분류

Number studied Fetus 1 Fetus 2 ANEUPLOIDY
Classification
Chromosome Y
Classification
24 46.XX 46.XX Not detected Not detected
45 46.XX 46.XX Not detected Y detected
42 46.XX 46.XX Not detected Y detected
2 47.XY.+21 46.XX T21 detected Y detected
1 Mos
47.XY.+21[7] 46.XY[11]
46.XX T21 detected Y detected
1 47.XY.+18 47.XY.+18 T18 detected Y detected

 

검증된 쌍태아 샘플 수

verifitest4

 

* NIPT 연구로 분석된 쌍태아 검체. 많은 쌍태아의 검체가 상업적으로 이용가능한 NIPT 검사의 성능을 가늠하기 위해 다양한 연구에 사용되었다.

 

산전 태아검사의 새로운 패러다임

 

 

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* This workflow was developed in adherence to the current ACOG / SMFM committee Opinion No 545, December 2012. Patient can choose / decline options based on clinical discussion with her provider.

 

 

일루미나 베리파이(verifi®) 검사 대상자

안전하고 정확한 산전검사를 받고 싶은경우

고령 임산부

혈청선별검사에서 양성결과를 보인경우
비정상 초음파 소견이 있는 경우

염색체 이수성 태아를 임신한 과거력이나 가족력이 있는 경우

침습적 검사에 의한 유산이나 부작용들을 걱정하는 임신부

 

 

베리파이 검사 항목

 

 

♦기본 검사항목

  • T21 (다운증후군)
  • T18 (에드워드증후군)
  • T13 (파타우증후군)
  • T9 (9번 삼염색체 증후군)
  • T16 (16번 삼염색체 증후군)

 

 

♦추가 검사항목

  • 디 죠지 증후군
  • 1번 단완 염색체 결실 증후군
  • 프레더-윌리 / 엔젤만 증후군
  • 고양이 울음 증후군
  • 월프-허쉬호른 증후군

 

 

♦성염색체 이상 증후군

  • XXY (클라인펠터 증후군)
  • XYY (제이콥스 증후군)
  • XXX  (트리플 X 증후군)
  • MX  (터너 증후군)

 

 

#  염색체 이상 반응

 

 

기본 검사항목

1. 다운증후군(Down Syndrome, T21)

21번 염색체가 정상적인 2개가 아니라 3개 존재하여 정신 지체, 신체 기형, 전신 기능 이상, 성장 장애 등을 일으키는 유전 질환입니다.

유병률
다운증후군은 상염색체 이상을 가진 질환 중 가장 흔하게 보이는 질환으로, 유병률은 약 750명 중의 1명 정도 입니다.

 

2. 에드워드증후군(Edwards Syndrome, T18)

18번 염색체가 3개가 되어 발생하는 선천적 기형 증후군 입니다. 이런 염색체 이상으로 인해, 여러 장기의 기형 및 정신지체 장애가 생기며, 대부분 출생 후 10주 이내 사망합니다.

유병률
약 8,000명당 1명의 빈도로 발생하며 여아에서 3~4배 정도 더 많이 발생합니다.

 

3. 파타우증후군(Patau Syndrome, T13)

13번 상염색체가 3개 있어서 태어날 때부터 중추 신경계, 심장을 비롯한 중요한 신체 장기의 심한 선천성 기형을 보입니다.

유병률
신생아 20,000~25,000명당 1명 꼴로 발생하며 생존 기간이 짧은 선천성 염색체 이상 질환입니다.

 

4. 9번 삼염색체 증후군(Trisomy9, T9)

9번 염색체가 하나 더 존재하거나 (완전형), 9번 염색체의 장완 혹은 단완과 같은 일부 유전 물질이 더 존재하는것 (부분형)을 말합니다.

유병률
9번 삼염색체 증후군은 자연 유산이 되는 경우 2.5~2.7% 에서 , 모든 임신 중 1/1,000의 확률로 나타난다고 보고 되었으며 생존 확률은 드문 것으로 되어 있습니다.

 

5. 16번 삼염색체 증후군 (Trisomy16, T16)

16번 염색체가 3개로 나타나며 매우 다양한 전신증상을 보이며, 안면기형과 발달지연이 특징입니다.

유병률
발생빈도는 약 5천명당 1명 이상의 빈도로 발생하는 것으로 보고되고 있습니다.

 

 

추가 검사항목

1. 디죠지 증후군 (DiGeorge syndrome)

디죠지 증후군 ( DiGeorge syndrome (DGS)) 은 초기 태아 발생시에 22번 염색체의 부분 결손으로 인해서 생기는 복합 질환입니다. 기형은 나중에 갑상선과 부갑상선으로 발달하는 3번째, 4번째 인두낭(pharyngeal pouch) 으로 알려진 부분에서 나타납니다. 심장 결함(Cardiac defects), 비정상 얼굴모양(Abnormal facial features), 흉선 발육부전(Thymus underdevelopment), 구개열(Cleft palate), 저칼슘혈증(Hypocalcemia) 이 디 죠지 증후군의 특징입니다. 각각의 첫 글자를 따서 CATCH라는 약어로 표현하며, 이 질환은 염색체 22번 결손에 의해 일어나므로, CATCH-22로 부르기도 합니다. 디 죠지 증후군의 얼굴 특징은 넓게 퍼진 눈, 처진 귀, 작은 턱과 좁고 짧은 인중입니다.

유병률
부모로 부터 유전되는 경우(congenital)는 5% 정도이며, 95%는 돌연변이(sporadic)의 결과입니다.

 

2. 1번 단완 염색체 결실 증후군 (1p36 deletion syndrome)

1번 단완 염색체 결실 증후군은 1번 염색체 단완의 일부 결실로 인해 해당 부위의 유전자의 손실로 특징적인 안면기형을 비롯하여 근긴장도저하, 발달장애, 지적장애, 경련, 심장기형, 청력장애, 성장지연 등이 나타나는 유전질환입니다. 1번 단완 염색체 결실 증후군은 염색체 결실 증후군 중 흔한 질환으로 알려져 있습니다.

유병률
인종과 성별에 무관하게 1/5,000~1/10,000의 빈도로 나타납니다.

 

3. 고양이 울음 증후군 (Cri-du-chat syndrome)

크리-두-샤 증후군 (5번 염색체 짧은 팔의 결손)은 5번 염색체 단완의 다양한 크기의 결손(결실)에 의해 초래되는 질환으로 5p15-pter에 위치하는 SEMA5A(SEMAF)유전자와 5p15.2에 위치하는 CTNND2 유전자가 크리-두-샤 증후군의 일부 임상 증상과 연관이 있는 것으로 보고 되고 있으며 동물실험에서 SEMAF유전자는 신경세포 전구체와 엑손의 이동에 관련되며, CTNND2 유전자는 조기 신경발달 과정에서 발현되는 유전자로 이 부위가 결실된 환자에서 정신지연과 연관된 것으로 여겨집니다. 최근 연구 결과 5p 단완말단부인 5p15.33에 위치하는 hTERT 유전자는 이 증후군의 다양한 표현형에 기여하는 것으로 보여지고 있습니다.

유병률
출생아 15,000~50,000명 당 1명꼴로 태어나며, 후두결함으로 새된 단색성의 고양이 같은 울음소리를 내므로 고양이 울음증후군(묘성증후군)으로 불립니다.

 

4. 프래더 윌리증후군(Prader-Willi syndrome)

아직 그 원인과 치료법이 정확히 알려지지 않은 희귀병으로, 대뇌의 구조 가운데 ‘시상하부’의 기능 장애로 일어나는 경우와 염색체이상으로 일어나는 경우를 들 수 있습니다. 증세로는 신생아 시기에는 힘이 없어 모유나 우유를 잘 먹지 못하고,다른 아이들에 비해 성장도 늦습니다. 하지만 근력저하는 대부분 12개월이 되기 전에 회복되어 미처 질환을 발견하지 못한 채 지나는 경우가 많습니다. 대부분 지능지수(IQ)가 20~90으로 낮은 편이며, 환자의 40%는 정상에 가까운 지능을 보이기도 하지만 대부분 IQ에 상관 없이 학습장애를 나타내고 학습 성취도도 떨어집니다. 또한 대부분 행동장애나 수면장애를 나타내며 현재 치료방법은 없으며, 이 병의 대표적 증세인 저신장과 비만, 성선기능저하증에 대한 부분 치료가 이루어지고 있습니다.

유병률
이 병에 걸린 아이의 경우 75% 정도가 15번 염색체의 이상이었는데, 이 경우 15번 염색체를 부모로 부터 골고루 받지 못하고 어머니로부터만 받거나 15번 염색체의 다른 종류의 돌연변이를 보이기도 하였습니다.

 

5. 엔젤만 증후군(Angelman syndrome)

엔젤만 증후군(Angelman syndrome)은 발달이 지연되고, 말이 없거나 거의 없고, 이유없이 부적절하게 장시간 웃으며, 독특한 얼굴 이상이 나타나고, 발작과 경련이 나타나는 희귀질환입니다. 영국의 소아과 의사 Dr. Harry Angelman이 1965년 처음으로 이 질환에 관하여 기술한 후 이런 증상을 보이는 환아들을 엔젤만증후군 또는 행복한 꼭두각시 증후군이라 부르게 되었습니다.

유병률
약 12,000명에서 20,000명 중 1명이 질환의 영향을 받는다고 추정되나, 엔젤만 증후군은 많은 경우에 진단되지 않은 채로 남아있습니다.

 

6. 월프-허쉬호른 증후군(Wolf-Hirschhorn syndrome)

월프-허쉬호른 증후군(Wolf-Hirschhorn syndrome)은 1965년 Wolf와 Hirschhorn에 의해 처음 보고되었습니다. 이 질환은 4번 염색체 단완의 부분적인 결실 혹은 전좌에 의해 유발되는 유전질환으로,결실된 범위가 상당히 다양하기 때문에 증상도 거의 정상에서 매우 심한 경우까지 다양하게 나타납니다. 임상양상은 특이한 얼굴 외형과 소두증, 정신지연, 저신장, 근육긴장저하, 경련, 선천심장병, 홍채결손, 생식기 이상, 청력손실, 심장기형이 특징입니다. 환아의 2/3 정도가 생후 첫 1년 이내 분만 시 저산소증, 선천성 기형(심장이나 신장의 기형, 폐저형성, 횡격막탈장)이나 호흡기 감염증으로 사망하고 수명은 24~55세 정도입니다.

유병률
인종간의 차이는 없고 발생 빈도는 출생아 30,000명 내지 50,000명 중 한 명의 빈도로 발생하며 남녀의 비는 1:2입니다.

 

7. 터너 증후군(Monosomy X)

터너 증후군은 성염색체인 X염색체 부족으로 난소의 기능 장애가 발생하여 조기 폐경이 발생하며, 저신장증, 심장 질환, 골격계 이상, 자가 면역 질환 등의 이상이 발생하는 유전 질환입니다.

유병률
여자 아이 2,000~5,000명 출생 당 1명 정도 발생합니다.

 

8. 트리플X 증후군(XXX)

트리플X 증후군에서는 추가 X염색체가 존재함으로써 전체 염색체 수가 47개인 47,XXX 핵형을 가지게 됩니다.
트리플X 증후군 여성들은 종종 평균보다 키가 크고 학습장애의 위험성이 증가하며 언어와 언어기술지연을 보이기도 합니다.
발달지연과 행동문제 또한 나타날 수 있고 환자마다 매우 다양한 양상을 보입니다.

유병률
여자 신생아 1,000~1,200명 당 1명의 비율로 출생합니다.

 

9. 클라인펠터 증후군(XXY)

일반적으로 남자의 염색체는 46,XY입니다. 하지만 X염색체가 1개 이상이 더 존재하면 클라인펠터 증후군이라 합니다.
기능저하(남성호르몬 분비저하, 정자 생성 불가능)와 다양한 학습 및 지능 저하가 가장 특징적인 소견입니다.
키는 일반적으로 정상이거나 평균보다 약간 큽니다. 대부분 지능은 정상이지만, 미세한 학습 장애 등이 나타날 수 있습니다.

 

10. 제이콥스 증후군(XYY)

47XYY 증후군은 남성에서 존재하는 성염색체인 Y염색체가 한 개 더 추가된 성염색체 이상질환으로 가장 흔한 염색체 질환 중의 하나입니다. 대부분의 47,XYY남성은 외견상 정상이지만 유소년기에 성장 속도가 빨라 신장이 평균에 비해 크고, 언어능력과 행동발달 및 학습 등에 약간의 문제를 나타낼 수 있다는 특징을 지닙니다.

유병률
남아 신생아 1,000명 당 1명 정도의 비율로 나타납니다.

 

 

#  검사정보 안내

 

 

♦검체 채취시 주의사항

  • 전용용기에 혈액 8ml 채혈 합니다.
  • 채혈 후 즉시 10회 이상 부드럽게 전도 혼합 합니다.
  • 검체는 실온에 보관합니다.(냉장/냉동 보관금지)

♦결과 보고시 참고사항

  • 태아의 성별은 보고하지 않습니다.

 

 

검사일정

검사명 검체 검사일/소요일 검사방법
일루미나 베리파이(verifi®) 혈액 8ml/전용용기 월~금 / 7~14일 차세대 염기서열 분석법
(NGS)